2005年，在古装宫廷剧《太祖秘史》中饰演“兴尼雅 ”一角而正式出道。同年，在古装神话搞笑爱情电影《情癫大圣》中客串“天官”一角。2008年，参演了古装神话剧《八仙全传》，她在剧中饰演了蓝采和；在民国苦情剧《爸爸天亮叫我》中饰演了掌珠；同年参演了民国爱情喜剧《多情女人痴情男》。

2009年，参加东方卫视女性选秀节目《加油！东方天使》，获得北京赛区五强；同年，在革命青春励志剧《战火中青春》中饰演了朵儿；同年参演了古装神话剧《聊斋三》，客串了白秋菊一角；同年参演了民国传奇历史剧《叫花子买办孟来财》，并在剧中饰演了源田春子。2010年，主演的医患题材剧《大源奇事》播出；同年在古装破案剧《包青天之七侠五义》中饰演梧桐。

2011年，在革命青春励志剧《洪流》中饰演了为国家兴亡舍身忘死的热血青年赵天心；同年客串出演了古装商业剧《大宅门1912》，并在剧中饰演了水灵；在《小白菜奇案》中大纲女一号小白菜；同年主演的古装剧《施公案》播出，在剧中饰演了苏灵。2012年，参演了谍战剧《九死一生》，并在剧中饰演了古文雅；在青春偶像剧《加油妈妈》中饰演了网络节目主持人周语晨。

2013年，参演了近代革命历史剧《飘帅》，她在剧中饰演了成熟冷静文武双全的共产党地下党员刑书媛；参演了古装传奇剧《兰陵王》，并在剧中分别饰演了郑儿和冯小怜；参演了都市情感励志剧《无声恋曲》，她在剧中饰演了时尚性感的酒吧歌手路雨纯；同年主演了古龙武侠剧《陆小凤与花满楼》。

2014年，主演了青春偶像剧《加油爱人》，并在剧中饰演了干练厉害的富家小姐范昀；11月，在杨蓉主演的古装爱情剧《美人制造》第八单元中出演单元女主角，并在剧中饰演了气质典雅的大唐绝色美女东方青；同年参演了青春 偶像剧《遇见爱情的利先生》。

2015年8月25日，与柳岩搭档主演的情感剧《两个女人的战争》播出，毛林林在剧中饰演了善良单纯、为爱痴狂的知青女孩牛淑荣。

2016年7月15日，毛林林作为开篇四期的唯一女嘉宾，参加了全明星体能对抗类综艺节目《阳光艺体能》。11月24日，主演的都市爱情剧《爱情珠宝》播出，毛林林在剧中饰演了大家族中贤惠知性的“二嫂”宋琪。

2017年，与韩雪合作主演了年代剧《乱世丽人行》，她在剧中饰演了飞扬跋扈的大小姐谢若雪。7月，出演杨幂主演的都市情感剧《谈判官》 。同年主演的谍战剧《红蔷薇》播出，毛林林在剧中饰演了军统特工顾霜菊。

2018年，出演新版《神雕侠侣》李莫愁。7月，与赵文卓合作出演电视剧《霍元甲》。