少年时期

1981年，5岁的陆毅在幼儿园是文艺积极分子，刚好电影《泉水叮咚》剧组来幼儿园挑儿童演员，他被挑中在片中跑龙套；随后，他加入上海电视台小荧星艺术团，并陆续参演了多部影视剧。

1988年，出演电影《荒雪》。1990年，14岁的陆毅被特招进入上海儿童艺术剧院，又经过三年的京剧武打训练、参与了700多场次的舞台剧演出。

1993年，在剧情片《第一诱惑》中饰演小浩；同年，陆毅从上海戏曲学校儿童剧演员班毕业，被分配到了上海儿艺。

1995年，与梅婷合作主演了二战题材反法西斯电视剧《血色童心》，他在剧中饰演中共烈士的遗孤谢廖沙，该剧在二十年后纪念世界反法西斯战争胜利70周年之际，获得俄罗斯总统普京签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”；随后，陆毅同时报考了上海戏剧学院和北京电影学院，本来已经以第一名的成绩被北京电影学院录取，但父母希望他在身边，于是他选择了上戏。

青涩出道

1998年，还没大学毕业的陆毅拍摄了由赵宝刚执导的改编自海岩创作的同名小说的电视剧《永不瞑目》，他在剧中饰演阳光帅气为缉毒甘当卧底的法律系大学生肖童，该剧于次年3月首播，他凭借该剧获得首届中国金鹰电视艺术节观众最喜爱演员及第18届中国电视金鹰奖最佳男主角。

1999年，陆毅带着他的毕业作品《家》和小剧场话剧《庄周戏妻》进京演出，随后，陆毅开始在影视领域崭露头角。

中乾龙德

2000年，陆毅签约中乾龙德；同年，他主演的爱情偶像剧《夏日恋语录》播出，其在剧中饰演青年设计师班军。

2001年2月17日，陆毅与陈坤、罗海琼、周迅等联袂主演的年代爱情剧《像雾像雨又像风》首播，他在剧中饰演从英国留学回来的博士李英奇。

2001年，他与范冰冰、任泉、释小龙合作主演的古装剧《少年包青天Ⅱ》播出，其在剧中饰演秉公执法、刚正不阿的包拯。

2002年1月，与梅婷、王灵、佟大为合作主演了青春偶像剧《海洋馆的约会》，他在剧中饰演海洋馆的白马王子杜伟；随后，他首次登上中央电视台春节联欢晚会的舞台，与周迅合唱歌曲《今年如此精彩》；5月1日，陆毅领衔主演的爱情偶像剧《一网情深》在央视八套播出，他在剧中饰演单纯而朴素的网络精英陶侃；随后，由其主演的青春励志剧《壮志雄心》开播，其在剧中饰演足坛新星欧力，并为该剧配唱主题曲《壮志雄心》，凭借该剧获得年度中央电视台电视剧十佳男演员；8月，与袁立、孙红雷共同主演的悬疑剧《浮华背后》播出，他在剧中饰演冷峻深沉的罗亮；同年，陆毅还与范冰冰合作主演了爱情片《一见钟情》，其在片中饰演优秀的外企白领老布，随后他凭借该片提名第25届大众电影百花奖最佳男主角奖。

2003年4月，与林心如合作主演都市情感时装励志剧《男才女貌》，他在剧中饰演年轻英俊的CEO邱石，该剧播出后收视率在同时段央视电视剧节目中取得排名第一的成绩；随后，客串的都市轻喜剧《粉红女郎》播出，其在剧中饰演台湾漫画家白玉堂；6月，陆毅发布第一张音乐专辑《非同寻常》，他凭借该专辑获得第五届CCTV-MTV音乐盛典内地年度最佳男歌手，而专辑也获得第六届CCTV-MTV音乐盛典最佳专辑奖，此外，主打歌曲《非同寻常》还获得MusicIN中国TOP排行榜年度金曲奖。

2004年4月，他与鲍蕾、任泉、李冰冰共同主演年代情感剧《花样的年华》，其在剧中饰演处心积虑、耍尽阴谋的黑社会老大周子皓；10月，与章子怡、陈冲、姜文合作出演由侯咏执导的剧情片《茉莉花开》，他在片中饰演水泥厂工人邹杰。

2005年1月，与贾静雯、乔振宇等联袂主演了现代言情偶像剧《向左走，向右走》，他在剧中饰演儒雅体贴、才华横溢的小提琴手沈世涛；2月，其主演的爱情文艺电影《情人结》上映，他在片中饰演深沉内敛又忧郁的侯嘉，随后，陆毅凭借该片提名第8届上海国际电影节最佳男演员及第8届中国长春电影节最佳男主角；3月8日，发行第二张个人音乐专辑《毅犹未尽》，他凭借该专辑获得第五届全球华语歌曲排行榜全能艺人，此外，专辑歌曲《左鞋右穿》还获得年度二十五大金曲奖；7月，与黎明、甄子丹、杨采妮合作主演了动作片《七剑》，他在片中饰演武庄马夫韩志邦。

2006年1月，与李冰冰、董璇、黄秋生等人共同主演的古装武侠剧《八大豪侠》播出，他在剧中饰演天下第一杀手平常；8月8日，陆毅领衔主演的青春偶像剧《车神》首播，他在剧中饰演爽朗正直、胸怀豁达的张嘉翔，并凭借该剧获得南方盛典金南方年度最具人气男演员。

2008年8月25日，其主演的红色年代剧《夜幕下的哈尔滨》首播，他在剧中饰演文武双全的地下共产党员王一民，随后，陆毅凭借该剧获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。

华谊兄弟

2009年初，中乾龙德被华谊收购，陆毅作为旗下艺人加盟华谊；4月12日，陆毅主演的青春励志剧《我的青春谁做主》在央视一套播出，他在剧中饰演昭华房地产总经理周晋。

2010年1月，其主演的古装历史剧《大槐树》播出，他在剧中饰演大智若愚的移民钦差林屹；3月30日，爱情喜剧电影《美丽密令》上映，其在片中饰演外貌英俊、玉树临风的总局重案组警司陆志昂；5月，与陈建斌、于和伟、张博等合作主演的古装历史剧《三国》播出，而陆毅则在剧中饰演蜀汉丞相诸葛亮；7月，其参演的灾难片《唐山大地震》上映，该片最终以6.73亿元的成绩刷新中国内地电影票房纪录；8月，首次在银幕上饰演反派角色，在警匪片《线人》中饰演黑社会老大华天；10月，浪漫爱情电影《跟我的前妻谈恋爱》上映，陆毅在片中饰演实心眼的大男孩张琪；11月8日，与张娜拉领衔主演的惊悚悬疑剧《铁面歌女》播出，他在剧中饰演商界精英白一鸣。

2011年6月，与刘涛合作主演爱情谍战剧《掩护》，他在剧中饰演忠诚信仰、本分善良的中共特工高志华。

2012年7月，由陆毅领衔主演的历史战争电影《一八九四·甲午大海战》上映，其在片中饰演北洋水师中军中营副邓世昌；9月，由中韩合拍的现代爱情剧《天堂秀》首播，他在剧中饰演聪明敏锐、有责任感的阳光男孩邝良；10月，他主演的古装历史传记剧《苏东坡》上星播出，其在剧中饰演北宋文学家、政治家苏轼，该剧被广电总局推荐为优秀电视剧；12月，剧情片《新妈妈再爱我一次》上映，他在片中饰演身患疾症的苦情父亲米一凡；此外，他凭借《一八九四·甲午大海战》及《新妈妈再爱我一次》两部作品获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖 。

2013年7月，陆毅加盟客串的古装剧《龙门镖局》播出，他在剧中饰演两广总捕头成铭章；8月，其主演的爱情剧《假如生活欺骗了你》于多家卫视播出，他在剧中饰演出身贫寒的黎阳，而陆毅凭借该剧获得BQ红人榜年度突破演员；同年底，他与华谊约满。

星河文化

2014年初，陆毅签约星河文化（前身为拾捌文化）；3月21日，其主演的动作片《英雄之战》上映，他在片中饰演抗战勇士独龙，并为该片配唱主题曲《英雄之战》；4月6日，与许晴、邵峰、殷桃等联袂主演的民国爱情剧《皇粮胡同19号》在CCTV8首播，他在剧中饰演霍夫洋行的货运经理谭明旺；随后，由他领衔主演的古装宫廷剧《宫锁连城》在湖南卫视播出，其在剧中饰演成熟稳重、风流倜傥的富察▪恒泰，同时，他还为该剧配唱插曲《爱的供养》，而此剧在播出后则以平均收视率百分之2.80，市场份额百分之8.62的成绩取得全国同时段电视剧收视第一；6月，他还与女儿陆雨萱一同参加亲子户外真人秀节目《爸爸去哪儿第二季》。

2015年1月29日，其主演的青春励志剧《长大》上星播出，他在 剧中饰演性格冷淡的外科导师周明；2月18日，陆毅携妻子鲍蕾、女儿陆雨萱一共登上央视春晚的舞台，并表演歌曲《幸福家家有》；随后，亲子互动真人秀电影《爸爸去哪儿2》上映，他还为该片配唱主题曲《爸爸去哪儿》及插曲《么么哒》；4月，携妻子鲍蕾作为常驻嘉宾加盟夫妻真人秀节目《为她而战》；9月，其领衔主演的古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出，他在剧中饰演汉昭帝刘弗陵，并为该剧配唱片尾曲《云天外》，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次；随后，陆毅加盟中韩竞技运动类节目《中韩梦之队》，并担任中国队队长；11月，由他主演的古装武侠《秦时明月》播出，其在剧中饰演外表冷漠、内心侠骨柔肠的秦国第一剑圣盖聂，并凭借该剧提名第19届华鼎奖中国百强电视剧之中国古装题材电视剧最佳男演员。同年在悬疑网剧《暗黑者2》客串“网吧老板”。

2016年4月13日，都市情感剧《致单身男女》首播，他在剧中饰 演性格内敛沉稳、年轻有为的建筑师方启宏；4月3日，作为明星终结者队队员参加竞技体育综艺节目《来吧冠军》；随后，拍摄都市情感剧《盲约》，其在剧中饰演高冷文化电台主编杨硕；6月，加盟明星旅行纪实真人秀节目《花样男团》；9月，其主演的谍战剧《胭脂》播出，他在剧中饰演擅于揣摩别人心意和动机的中共特工周宇浩；11月，拍摄都市情感剧《只为那一刻与你相见》；同年，他还客串爱情故事片《北京遇上西雅图之不二情书》，在片中饰演赌客郑义。

2017年3月28日，由其领衔主演的当代检察反腐题材剧《人民的名义》在湖南卫视播出，他在剧中饰演嫉恶如仇、勇敢无畏的反贪局长侯亮平，该剧播出后CSM52城市网单集收视率破8，多处次突破记录，而陆毅亦凭借该剧获得第22届华鼎奖中国近现代题材电视剧最佳男演员。10月24日，宣布担任谍战剧《天衣无缝》的特邀领衔主演，在剧中扮演为了信仰不惜一切代价的资历群。2018年4月14日，陆毅搭档袁泉出演电视剧《风再起时》，饰演的主人公“方邦彦”积极投身国家经济建设的人物，不止在商海浮沉、还承受着时代变迁造成的伤痛。

2019年7月，在《永不瞑目》播出后的20年，陆毅再度出演禁毒题材电视剧《猎枭》。9月10日，与郭采洁、炎亚纶等合作主演的都市美食轻喜剧《亲·爱的味道》首播，陆毅在剧中饰演世界名厨安文宇。