1992年，金南珠参加了“韩国小姐”的竞选，后成为了电视广告模特，从此开始在演艺界活跃起来。

1996年，金南珠与赵敏基共同主演了SBS电视剧《都市男女》，获得SBS演艺大赏优秀女演员奖。

1997年3月，金南珠与张东健、韩在石、苏志燮主演言情都市剧《天桥风云》。12月，主演SBS电视剧《恐龙先生》。同年，获得MBC演艺最佳新人女演员。

2000年6月，与金南镇主演电视剧《男子大探险》。12月29日，主持SBS歌谣大赏。

2003年，金南珠从呆了7年的母公司DSP公司跳槽加入Sidus-HQ公司。11月，与玄彬、刘仁英、任柱焕参演了由文熙融执导的爱情奇情片《I LOVE YOU》，扮演此片的主人公贤秀，该片讲述了四个分别追求爱情的故事，金南珠获得KBS演技大赏和“BestCouple赏”（与玄彬一起）。

2007年，金南珠与薛景求主演《那家伙的声音》，该片是根据1991年轰动韩国的真实的绑架案件改编的，也是金南珠婚后的复出之作。

2009年3月，主演MBC电视剧《贤内助女王》，该剧讲述的是一个已婚的大婶如何一步步帮助缺乏社交能力的丈夫成功迈向职场的故事，金南珠获得MBC演技大赏最佳女演员和第46届韩国百想艺术大赏电视类最佳女主角。

2010年，主演《贤内助女王》的女王系列第二部《逆转女王》，获得MBC演技大赏大奖。同年，获得华娱6周年台庆获十大亚洲红人称号。

2012年，金南珠与刘俊相参演了由郑盛孝执导的爱情剧《顺藤而上的你》，获得KBS演技大赏演艺大奖。

2018年2月，与池珍熙合作主演JTBC电视剧《迷雾》，饰演韩国顶尖主播高惠兰。