2002年，何明翰在读大二时，与保剑锋、倪景阳合作出演了校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演三年八班的学生徐天祥，而这也是他的首部影视剧作品。2004年，出演叶伟民执导的爱情喜剧片《炮制女朋友》，而这也是他的首部电影作品。

2005年，与车晓、涂黎曼合作出演悬疑刑侦剧《红罂粟Ⅱ》；同年，出演夏钢执导的家庭情感剧《亲情树》，在剧中饰演雨欢的男友罗宁。2007年，主演陈胜利执导的家庭伦理剧《女儿我该怎么爱你》。2008年，搭档习雪主演家庭温情剧《百媚千娇》 。

2009年，在剧情片《明天》中饰演帮助女友小云戒毒的何一凡；5月，与陈浩民、穆婷婷合作出演古装神话喜剧《新济公活佛》；7月，出演古装神话剧《天师钟馗》，饰演龙太子龙剑；同年，何明翰还与陈乔恩、赵丽颖、冯绍峰合作出演了都市情感剧《佳期如梦》，在剧中饰演阮江西的疯狂爱慕者李鼎。

2010年，客串张嘉倪、张丹峰主演的时尚爱情偶像剧《丝丝心动》；随后，主演唐天华执导的青春网络剧《青春日记》，饰演典型的经济适用男靳家琛。2011年，与邱心志、韩庚、田亮合作出演历史题材电影《第一大总统》，饰演孙中山的武官马湘；同年，与靳东、蒋欣、陈龙合作出演战争情感剧《箭在弦上》，饰演擅长透甲箭的徐锦川。

2012年，主演的农村情感剧《生死依托》在央视一套播出，饰演富有正义感的律师王大伟；9月，参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，主演悬疑年代剧《假面》。2013年，与李幼斌、李菁菁、齐溪合作主演家庭伦理剧《爱的保镖》，饰演落魄贵公子林一浩，而这也是他与李幼斌的第二次合作；随后，与阿雅、张馨予、刘凡菲合作出演爱情喜剧片《粉红女郎之爱人快跑》。

2014年4月，何明翰第二次参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，第三次与李幼斌合作，主演见义勇为题材剧《别让我看见》在央视一套播出，饰演刘玉生的得意门生李凯，而这也是何明翰首次出演警察形象的角色，该剧收视率在同时段第一。

2015年，与李小璐、贾乃亮合作出演的悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》播出，该剧在浙江卫视同时段以及网络点击率第一；8月，主演的近代传奇抗战剧《刀光枪影》播出，饰演江湖侠客任非常；10月，出演谢律执导的都市时尚爱情剧《定制幸福》；12月，与王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗战爱情剧《爱人同志》，在剧中饰演心中有爱又有志向的军官袁昌；同年，出演年代抗战剧《双枪》，饰演游击队长向前进。

2016年11月，主演青春校园题材电影《给19岁的我自己》，在片中饰演为人踏实，性格憨直的王子喻11月22日，他与李幼斌、李立群、史兰芽主演的商战情感剧《活法》播出，饰演为江源复仇的狱友张深；11月25日，与邱心志、唐艺昕主演的古装轻喜剧《上错花轿之三嫁奇缘》播出，在剧中饰演江南才子陈继儒；同年，他还主演了年代战争剧《十个连长一个班》，并在剧中饰演亦正亦邪的国军军官曾悦丰。

2017年， 与徐百卉、李建领衔主演家庭情感剧《我的仨妈俩爸》，饰演对爱执着的石英；2月，在年代战争剧《铁血荣耀》中，饰演机智、勇敢，重情重义的射击高手袁向辰；4月，参加江苏综艺频道的娱乐互动节目《荔枝朋友圈》的录制；随后，与闫妮、文章合作出演的年代传奇剧《一步登天》在横店开机；5月，主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》上线，在剧中饰演霸道总裁顾西城；8月，与陈伟霆、马思纯联袂主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机，他在剧中饰演奋战在人名公安事业最前线的刑侦队长韩进。

2018年4月，何明翰与陈晓、景甜合作主演都市公路悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》，在剧中饰演勇敢追梦的富二代楚之翰 ；8月，与苗圃合作出演年代悬疑剧《冬蛾》，在剧中饰演沈安铁路侦察员韩立冬。

2019年4月，何明翰主演顾晶执导的都市情感剧《小怜与格尔》在安徽合肥正式开机。