2012年，出演刘杰执导的青春校园喜剧电影《青春派》，在片中饰演乐观开朗的男主角居然，这是他的首部电影作品，从而正式进入演艺圈。

2013年，凭借电影《青春派》入围“第50届台湾电影金马奖”最佳新演员奖；同年7月，参加湖南卫视脱口秀节目《天天向上》的录制，这是他的综艺首秀；同年10月17日，凭借电影《青春派》获得“第8届华语青年影像论坛”年度新锐男演员奖。

2014年，与江一燕、焦俊艳、王龙华合作主演惊悚悬疑电影《笔仙3》，在片中饰演媛媛的男朋友子健，与焦俊艳饰演一对情侣，并献出荧幕初吻 ；同年5月10日，凭借电影《青春派》获得“第21届北京大学生电影节”最佳新人奖；同年8月，凭借电影《青春派》获得“第十届北京青少年公益电影节”青少年最喜爱男演员奖；同年，与李梦、尚铁龙、李大光合作主演青春喜剧电影《少年巴比伦》，在片中饰演做事不动脑子的男主角路小路，并担任该片的出品人。

2015年，与孙红雷、周冬雨、王栎鑫合作主演青春校园喜剧电影《少年班》，在片中饰演生性拘谨、为人谦和且略带自卑的少年班班长吴未；随后，与赵涛、张译、梁景东合作主演剧情电影《山河故人》，在片中饰演沈涛和张晋生的儿子张到乐，并与张艾嘉有一段忘年恋；同年6月7日，获得“第15届中国电影表演艺术学会金凤凰奖”学会新人奖；同年6月19日，担任“亚洲新人奖颁奖典礼”的主持人，这也是他的主持首秀 ；随后，担任“第18届上海国际电影节传媒大奖颁奖礼”的颁奖嘉宾；同年，与颜卓灵、宋伊人、林柏宏合作主演爱情电影《六弄咖啡馆》，在片中饰演有才华不张扬且思虑清晰的男主角关闵绿；之后，与德姬合作主演剧情电影《德兰》，在片中饰演男主角小王；此外，董子健还担任了电影《捉妖记》的出品人。

2016年1月7日，获得新浪微博之夜年度中国电影新力量男演员奖；同年，与钟楚曦、春夏合作主演校园喜剧电影《完全男生手册》，在片中饰演男主角何晓阳；9月8日，获得“GQ年度盛典”年度新人奖；之后，与邓超、彭于晏、赵丽颖合作主演剧情电影《乘风破浪》；同年12月9日，与杨幂合作主演的科幻爱情微电影《我是你的小幂phone》在腾讯视频播出，而董子健在片中则饰演了男主角成宇。

2017年，参加湖南卫视生活服务纪实节目《向往的生活》的录制；随后，与王俊凯、刘昊然、张一山、王大陆作为固定嘉宾参加浙江卫视偶像对抗挑战真人秀节目《高能少年团》的录制，并为该节目演唱主题曲《骄傲的少年》。8月22日，宣布加盟韩杰执导的电影《解忧杂货店》 。

2018年，与王凯、杨烁合作主演年代剧《大江大河》，在剧中饰演杨巡，这也是他的首部电视剧作品；8月，他还入选了福布斯中国“30位30岁以下精英”榜（娱乐领域）；11月，与雷佳音、杨幂、于和伟合作主演悬疑电影《刺杀小说家》。

2019年11月11日，与王凯、杨烁合作主演的电视剧《大江大河2》在宁波开机。