2000年6月8日，首次出演电影《特警新人类2》，并在英皇娱乐发行EP《陈冠希》宣告在乐坛出道；获得香港电影金像奖最佳新演员奖提名，以及十大劲歌金曲颁奖典礼和十大中文金曲的最受欢迎男新人奖金奖，和香港唱片销量大奖全年最高新人奖。

2001年5月，发行专辑《Visual Diary》；8月，发行电影原声带《超人佳亚》；11月，发行专辑《Ed Is On》和电影原声带《特警新人类2-机动任务》；12月，发行专辑《Peace and Love》；同年，获得十大中文金曲最受欢迎最有前途男新人金奖和飞跃男歌手银奖。

2002年，获刘伟强赏识，出演电影《无间道》中刘健明一角，该片以5505万港币的票房成绩成为2002年香港电影年度票房冠军。发行专辑《Transition》，并凭借专辑中的曲目《I Never Told You》获得三个奖项，分别是：2002年劲歌金曲颁奖典礼的杰出表现奖金奖、2003年新城国语力颁奖典礼国语力歌曲奖和十大中文金曲最佳改编歌曲奖。

2003年，继续参演电影《无间道Ⅱ》；并在动作片《千机变》中饰演吸血王子Kazaf，而该片被哥伦比亚和环球影片以800万美元高价购买了欧美市场的独家发行权，创下港产片外销纪录。

2004年，与刘德华、张学友共同主演电影《江湖》，饰演黑帮混混TURBO；同年，与前LMF成员MC yan、MC仁等合作，推出专辑《Please Steal This Album (192)》，代表作有《香港地》，《香港地》也成为叱咤乐坛流行榜颁奖礼得奖歌曲 ；举行“903陈冠希香港地够胆死音乐会” ，全场只设企位及没有年龄限制，吸引逾千名观众入场。

2005年，出演电影《头文字D》，饰演高桥凉介，该片在内地累计票房达6300万，6次获奖，12次提名；同年，主演深作健太执导的日本电影《月光浪子》；再推HipHop专辑《HAZY》，表达对社会文化的看法，由此摘得了华语音乐传媒大奖最佳嘻哈艺人奖。

2006年9月，主演电影《狗咬狗》，该片在第九届多维尔亚洲电影节获得电影节亚洲动作单元最佳影片奖，并入围东京电影节 ；10月13日，参演由清水崇执导的好莱坞电影《不死咒怨2》，该片在北美上映的第一个周末就收获了2200万美元票房的成绩；12月17日，陈冠希在离地233米高的澳门旅游塔跳下，再离地30米反弹，创下了“世界最高商业蹦极设备”的吉尼斯纪录。

2007年，参演由彭浩翔执导，邓丽欣、郑融和陈奕迅等人主演的喜剧片《破事儿》7月，推出专辑《让我再次介绍我自己》。

2008年初，与多名女明星的艳照泄露；2月21日，宣布无限期退出香港娱乐圈（I will be away from Hong Kong entertainment indefinitely,there is no time refrain.），而后定居美国洛杉矶，从而转向好莱坞发展。

2009年，与任贤齐、黄晓明等主演的《神枪手》上映，片中饰演陈新伟。

2010年4月6日下午，自“艳照门”后首次在北京公开现身；9月25日，陈冠希赴新加坡与当地画家罗杰翰、美国画家扎古安联合举办了主题为“叛逆的痕迹”画展，陈冠希的画作主题是“我讨厌你的注视”；10月7日，推出单曲《MR.SANDMAN》。

2011年4月21日，在中国内地发行专辑《CONFUSION》，专辑中有11首歌曲，八首国语歌，三首粤语；同年，获MTV超级盛典颁发的年度最具风格潮流艺人奖；8月20日晚，陈冠希在上海M2参加活动时偶遇刘嘉玲并合影，刘嘉玲对陈冠希表示了鼓励；陈冠希还和没顶公司合作，其合作的作品出现在中艺博国际画廊博览会上。

2012年，陈冠希回到香港，参加香港国际马拉松，并跑出了3小时55分46秒的成绩。

2013年9月24日，联合MC HotDog发行专辑《Super Brothers》并推出同名手游；同年，在台湾开摄影展。

2014年，陈冠希与亚历克斯·以色列在尤伦斯当代艺术中心合作了《As It Lays》。

2015年，在澳门参与拍摄30分钟短片《等》，再次担任男主角，饰演杀人犯；同年，推出个人纪录片《触手可及》；作为巴塞尔艺术节的嘉宾，陈冠希发布一个“临时性（Pop-up）”的艺廊，并取名3125C。

2016年4月，配合某音乐平台做网络直播，吸引超过50万网友上线收看 ；9月，冒雨参加了混凝草音乐节，并以歌手身份演出；11月24日，摩登天空宣布正式签约陈冠希，并将积极助力其筹备全新国语Hip Hop专辑，陈冠希在微博确认了该消息。

2017年5月14日，陈冠希参加西安草莓音乐节；12月3日，陈冠希参加了昆明草莓音乐节，并作为压轴出场。

2018年5月24日，陈冠希在成都举办演唱会。